Journal Search Engine
Search Advanced Search Adode Reader(link)
Download PDF Export Citaion korean bibliography PMC previewer
ISSN : 1226-9999(Print)
ISSN : 2287-7851(Online)
Environmental Biology Research Vol.35 No.4 pp.581-594
DOI : https://doi.org/10.11626/KJEB.2017.35.4.581

Current State of Use and the Risks of Bisphenols: A Minireview

Chang Yeob Song, Woong Kim, Myung Chan Gye*
Department of Life Science and Institute of Natural Sciences, Hanyang University, Seoul 04763, Republic of Korea

† This authors contributed equally to this work.

Corresponding author : Myung Chan Gye, 02-2220-0958, 02-2298-9646, mcgye@hanyang.ac.kr
20171122 20171204 20171205

Abstract

Bisphenol A (BPA), known as a typical endocrine disruptor, has been used commercially and widely for plastics and epoxy resins. BPA-based plastic is used extensively for the production of water bottles, food containers, CDs, DVDs, and panels that can be applied in construction. Epoxy resins containing BPA are used for coatings on the insides of water pipes, food cans, and thermal papers that are used in sales receipts. As its estrogenic effects and other adverse health effects have published, BPA has been regulated in many countries, and there have been efforts made to replace BPA. Other bisphenols substitutes such as bisphenol S (BPS) and bisphenol F (BPF) have been used. Currently, BPS- and BPF-based products labeled BPA-free products have been widely consumed. Because of structural similarities with BPA, however, these alternatives also show endocrine disruption effects like BPA, and many studies on adverse health effects of these alternatives are being reported. In this review, we describe the adverse health effects of bisphenols and the current status of regulation.


비스페놀류의 사용 현황과 위해성: 소고

송 창엽, 김 웅, 계 명찬*
한양대학교 생명과학과 자연과학연구소

초록


    National Research Foundation of Korea
    2015M3C8A 6A06012996

    서 론

    비스페놀 A (bisphenol A; BPA)는 프탈레이트 (phthalate), 노닐페놀 (nonylphenol)과 함께 대표적으로 꼽히는 내분비계 교란물질 (endocrine disruptors; EDs)로 에폭시 레진과 폴리카보네이트 (polycarbonate; PC)의 주요 원료로 사용된다 (Fig. 1).

    1950년대 상용화된 이후, BPA는 강도와 내열성이 높고 투명한 특징을 갖는 PC의 소재로 이용되었으며 물병, 유아용 젖병, 식품보관 용기와 같은 생활용품, CD나 DVD, 건축용 패널까지 널리 사용되었다. 또한 BPA를 함유한 에폭시 수지는 수도관과 캔의 내부 코팅제로 사용되며, 영수증용 감열코팅제로 사용된다. 이처럼 광범위하게 사용되고 있는 BPA는 인체에 노출이 빈번하며 따라서 신체에 영향을 받게 될 가능성이 크다. 1990년대 이후 BPA의 여성 호르몬 유사작용이 밝혀졌고 (Nagel et al. 1997; Moriyama et al. 2002; Maffini et al. 2006), BPA가 내분비계 교란물질로서 생식능력 저하 및 발달장애, 대사장애, 고혈압 및 성 조숙 유발 등을 유발하는 것으로 보고되었으며 그 사용이 제한되는 추세에 있다 (Staples et al. 1998; Vandenberg et al. 2007; Nah et al. 2011; Bae et al. 2012; Rochester 2013). 특히, 영유아의 경우 BPA 노출에 의한 민감성이 매우 크므로 영유아용 제품에 사용이 전면 금지되었다 (Braun et al. 2011). BPA 사용이 규제됨에 따라 BPA를 대체하기 위한 신물질의 개발이 활성화 되었다. 대표적인 BPA 대체재는 BPA와 물성이 비슷한 비스페놀 S (bisphenol S; BPS)와 비스페놀 F (bisphenol F; BPF) 등이다 (Fig. 2).

    이들을 사용한 제품들은 BPA에 대한 규제를 피하면서 물 성이 비슷하기 때문에 BPA가 사용되던 에폭시 레진, PC 플라스틱, 영수증 등에 사용되고 있다. 이런 대체재를 사용 한 제품들은 BPA-free 제품으로 불리며 ‘안심할 수 있는’ 또 는 ‘유해하지 않은’ 제품으로 인식되며 생산 판매되었다. 이 들 대체재는 BPA와 달리 유해성이 없다는 연구결과가 있었 으나 (Baba et al. 2009) BPA와 유사한 화학구조 때문에 이 들 역시 내분비계 교란효과를 가질 것이라는 의문이 제기되 었다 (Eladak et al. 2015). 후속 연구에서 이들 대체재 역시 기존의 BPA와 유사한 내분비계 교란효과가 있음이 확인되 었다 (Ruan et al. 2015). 그러나 통조림 캔 코팅제와 영수증 용 감열지의 경우 비스페놀류 이외에 마땅한 대체재가 없어 여전히 BPS와 BPF와 같은 대체재들이 사용되고 있다 (Cao and Popovic 2015; Rocha et al. 2015; KWEN 2016).

    본 론

    1.비스페놀 A의 유해성과 규제현황

    BPA은 여성호르몬 유사한 내분비계 교란작용을 일으킬 수 있으며, 여성호르몬 수용체 (estrogen receptor; ER)에 결 합함으로써, 정상적인 여성호르몬의 작용을 방해하여 다양 한 유해 영향을 야기한다 (Rubin 2011). 또한 ER뿐 아니라 남성호르몬 수용체 (androgen receptor; AR), 퍼옥시좀분열체 활성화인자 수용체 감마 (peroxisome proriferator-activator receptor γ; PPARγ), 갑상선호르몬 수용체 (thyroid hormone recptor; TR), 레티노이드X 수용체 (retinoid X receptor; RXR) 및 레티노익산 수용체 (retinoic acid receptor; RAR) 등에도 결합함으로써 전사활성을 조절하여 다양한 유해 영향을 야 기한다 (Richter et al. 2007; Li et al. 2008, 2016; Montes- Grajales and Olivero-Verbel 2013; Boucher et al. 2016). 모 체를 통해 BPA에 노출된 태아에서 요도하열 등 생식기 관 발달장애 및 뇌신경 발달장애와의 연관성이 보고되었다 (Howdeshell et al. 1999; Ikezuki et al. 2002; Choi et al. 2012; Negri-cesi 2015). CD-1 mouse 모체에 BPA를 2.4 mg kg-1씩 11에서 17일간 투여한 쥐의 암컷 새끼의 경우 대조군에 비 해 체중의 증가와 발정기의 감소가 나타났다 (Howdeshell et al. 1999). 국내 연구의 경우 요도하열 남아와 모체의 혈 장과 소변에서 BPA가 검출되어 BPA 노출과 요도하열 발생 의 상관성을 보여주었다 (Choi et al. 2012). 유아기에 BPA 에 노출된 여아에서는 성조숙증이 관찰되었다 (Ashby and Tinwell 1998; Howdeshell et al. 1999; Durmaz et al. 2014). 미성숙 암컷 쥐에 BPA를 노출시켰을 때 투여량이 600 mg kg-1 이상인 경우 조기 질개구가 관찰되었다 (Ashby and Tinwell 1998). 또한 실제 4세에서 8세 여아 성조숙증 환자 의 경우 정상 여아와 달리 소변에서 평균 8.34 μg L-1의 BPA 가 검출되어 BPA와 성조숙증 발병과의 상관성을 보여주었 다 (Durmaz et al. 2014). 전립선 비대증, 정자 수 감소, 자궁 내막증 및 생식주기 장애, 난임 역시 BPA와의 상관성이 보 고되었으며 (Cobellis et al. 2009; Yang et al. 2009; Meeker et al. 2010; Li et al. 2011; Nah et al. 2011; Rochester 2013), 또 한 자궁암, 정소암, 유방암 등을 유발할 수 있는 것으로 보고 되었다 (Ho et al. 2006; Vandenberg et al. 2007; Yang et al. 2009; Mallozzi et al. 2017). 쥐를 이용한 동물실험에서 BPA (200 μg kg-1 body-weight-1 day-1)를 60일간 투여한 결과 BPA의 감수분열의 억제로 인한 정자 생성 저하가 나타났다 (Liu et al. 2013). 또한 인간의 전립선 암세포를 이식한 쥐에 서는 BPA를 12.5 mg씩 12일간 노출시켰을 때 암세포의 분 열을 촉진되는 것으로 나타났다 (Wetherill et al. 2006). CD-1 암컷 쥐에 BPA를 장기간 노출시킨 경우 일일 100 μg kg-1 이 상 노출 그룹에서 자궁내막의 증식이 나타났으며 (Newbold et al. 2007), 실제 자궁내막증 환자의 혈액을 검사한 결과 절 반 이상의 피험자에서 BPA가 검출되어 자궁질환과 BPA의 상관성을 보이고 있다 (Cobellis et al. 2009). 이외에도 과잉 행동장애 (attention deficit hyperactivity disorder; ADHD), 불안장애, 우울증 같은 정신질환을 유발하고 (Ishido et al. 2004; Braun et al. 2011; Harley et al. 2013), 고혈압 등 심혈 관계 질환에도 영향을 미치는 것으로 보고되었다 (Bae et al. 2012; Posneck et al. 2014). 쥐를 이용한 동물 실험에서 0.2 μg 이상의 BPA에 노출된 그룹에서 야간의 과잉행동이 정상 쥐에 비해 많게는 1.6배 증가하였는데, 저자는 BPA 노출이 환경변화에 대한 대처능력을 저하시켜 야간의 이상과잉행동 이 나타난 것이라 서술하였다 (Ishido et al. 2004). 이와 유사 하게 임산부와 그의 3~4세 자녀의 소변을 검사한 결과 정서 적 불안과 감정조절 장애를 겪고 있는 자녀들의 97% (total 244 samples) 이상에서 평균 4.1 μg L-1의 BPA가 검출되었 다 (Braun et al. 2011). 쥐 심장을 이용한 ex vivo 실험에서는 0.1~100 μM BPA에 15분간 노출시킨 실험군 모두에서 전기 적 자극에 의한 심장 활동이 모두 감소하는 것으로 나타나 BPA 노출과 심혈관 질환의 상관성을 보여주었다 (Posneck et al. 2014). 조류를 이용한 OECD 201 실험에서는 0.2~200 μg L-1 BPA에 노출시킨 각각의 실험군 모두에서 조류의 성 장이 감소하였다 (Wang et al. 2011). BPA 노출로 인해 나타 날 수 있는 유해 영향을 Table 1에 정리하였다.

    BPA의 유해 영향들이 알려지면서 그 사용이 규제되기 시 작했는데 영유아는 BPA 노출로 인한 유해 영향이 매우 크게 나타날 것으로 판단되어 사용이 전면 금지되었다 (Vandenberg et al. 2007). EU는 2004년부터 식품용기 및 포장 지침 Directive 2004/19/EC를 통해 플라스틱 식품용기에서 BPA 용출 허용량을 0.6 mg kg-1으로 제한하였고, 2010년에는 플라스틱 젖병에 BPA 사용을 금지하였다. 장난감 안전지침 Directive (EU) 2017/898을 통해 만 3세 미만 유아용 장난감에서 BPA 용출 허용량을 현행 0.1 mg L-1에서 2018년에는 0.04 mg L-1로 강화할 예정이라고 발표하였다. 미국은 영유아용품에 BPA의 사용이 규제되거나 금지하고 있는데 각 주마다 BPA 규제에 차이가 있다. 2009년 뉴욕에서는 만 3세 미만 영유 아용 젖병, 컵에 BPA 사용을 금지하였고, 최근 식품 및 음 료용기와 캔에 BPA 사용을 금지하는 법안 (Ban Poisonous Additives Act of 2016)이 발의되었다. 국내의 경우 EU와 동 일하게 BPA 용출 기준을 0.6 ppm 이하로 제한하고 있으며, 유아용 젖병 등에는 사용하지 못하도록 규제하였다 (기구 및 용기·포장의 기준 및 규격, 식품의약품안전처고시 제2016- 51호). BPA에 대한 규제는 대부분 플라스틱 용품이나 포 장재에 국한되는데 EU는 감열지의 BPA 함유량을 중량의 0.2%로 제한하는 집행규정을 2016년에 발표하였고 2020년 에 적용할 예정이다 (Regulation (EU) 2016/2235). 우리나라 는 영수증이나 은행창구 번호표로 사용되는 감열지에 적용 중인 규제는 전무한 상태이다. 이를 반증하듯 국내의 관공 서, 은행, 유통업체에서 사용되는 감열지에서 BPA가 검출되 고 있다 (서울시 공공기관의 감열지 영수증 비스페놀 화합물 조사결과, KWEN, 2016). EU, 미국, 일본 등 주요 국가와 한 국의 비스페놀류 규제 현황을 표로 정리하였다 (Table 2).

    2.비스페놀류 대체재의 종류, 사용 및 규제현황

    BPA의 유해성에 대한 보고가 증가하고 규제가 강화되 자 기존 BPA와 화학적 구조와 물성이 유사한 비스페놀 E (BPE), 비스페놀 B (BPB), 비스페놀 S (BPS), 비스페놀 F (BPF)와 4-cumylphenol (HPP) 등이 BPA의 대체재로서 주 목 받게 되었다 (Fig. 2) (Pivnenko et al. 2015). 실제로 이 들 대체물질들이 사용된 제품들은 BPA-free으로 제품으로 사용되고 있다 (Grumetto et al. 2008; Cobellis et al. 2009). BPF나 BPS 경우 BPA와 가까운 물성을 가진 가장 대표적 인 대체재로 음료수 캔이나 통조림 내부 코팅제, 플라스틱 그리고 감열지 영수증에 사용되었다 (Cabaton et al. 2006; Rosenmai et al. 2014; Yamazaki et al. 2015). 하지만 BPA 와 구조적으로 유사한 만큼 안전성에 대한 의혹이 제기되었 으며, 이 물질들도 내분비계 교란효과가 있음이 보고되었다 (Bilbrey 2015; Kinch et al. 2015; Ruan et al. 2015). 현재 비 스페놀에 대한 규제는 BPA가 주를 이루고 있지만 이들 페 놀류 대체재 역시 EU 화학물질 규정 REACH (Registration, Evaluation, Authorization and Restriction of Chemicals)에서 고위험성물질 (Substances of Very High Concern; SVHC)로 분류되었고, 국제화학사무국 (ChemSec)에서 제공하는 SIN (Substitute It Now!) 리스트에 법률로 규제가 요구되는 물질 로 등재되었다 (http://sinlist.chemsec.org/). BPB와 BPE 역시 BPA를 대체할 대체물질로 꼽히고 있다. 재생용지나 하수슬 러지에서 미량이 검출되었으나 (Ruan et al. 2011; Pivenko et al. 2015), BPS나 BPF와 달리 거의 쓰이 않고 있어 규제가 구체적으로 없는 실정이며 유해 영향에 대한 보고도 부족한 편이다 (Tables 1, 2). BPA의 구조적 유사성을 가진 BPB와 BPE는 에스트로젠 수용체와 결합 가능성이 예측되었고 실 제 에스트로겐 유사효과를 나타낸다. 대사 활성을 측정하기 위한 S9 fraction (rat liver) 실험 결과 BPB는 BPA와 유사한 에스트로젠 성 대사활성을 보였으며, HPLC 분석 결과, BPB 대사산물이 BPA와 매우 유사하다고 밝혀졌다 (Yoshihara et al. 2001). BPE는 에스트로젠 수용체, 안드로젠 수용체와 결 합 가능성이 예측되었다 (Rosenmai et al. 2014). 따라서 BPB 와 BPE 역시 BPA와 크게 다르지 않은 내분비계 교란 물 질로 의심되고 있다 (Yoshihara et al. 2001; Rosenmai et al. 2014; Park et al. 2015).

    1)비스페놀 F의 유해 영향과 사용 및 규제 현황

    양서류 배아를 이용한 발생 유해 영향 실험에서 동일 농 도의 BPA와 BPF를 노출시켰을 때 BPA와 달리 BPF에 서는 발생 이상이 나타나지 않았다. BPA의 경우 두 개의 메틸그룹이 감마시크리타제 (γ-secretase)의 활성을 막아 γ-secretase에 의해 유발되는 Notch 신호전달을 저해시켜 정 상적인 발달을 막는 반면, BPF의 경우 메틸그룹이 없기 때 문에 BPA처럼 양서류 배아 발달에서 이상이 나타나지 않았 다 (Baba et al. 2009). 한편 ER, AR, RXRα, TR, PPAR 등 핵 호르몬수용체 (nuclear hormone receptor)와 화학물질 간의 직접적인 결합 가능성을 확인하는 in-silico 분석인 TOME2 (Inverse Screening: NR_HUMAN; http://atome2.cbs.cnrs. fr/htbin-post/AT2B/SUPERATOME/SelectInvScreen.cgi) 분석결과 RXRα - 레티노익산 (retinoic acid, RA)의 pKd 값 7.0에 비해 BPF는 6.1의 pKd 값을 보였다. RA는 RXRα 의 기질 결합부위의 316 Arg와 수소결합을 형성하는 반 면, BPF는 305 Trp와 수소결합을 형성하는 것으로 예측 되었다 (Park et al. 2015). RA는 포유류의 초기 발생에 중 요한 역할을 한다 (Colon 1995). 따라서 BPF가 RXRα 신 호전달을 교란하여 발생에 영향을 미칠 가능성이 있으므 로 좀 더 심도 깊은 연구가 필요할 것이다. 비스페놀류의 ER 활성도 비교결과 17β-estradiol을 1로 하였을 때 BPA 는 1.07×10-4, BPF는 1.08×10-4으로 BPF 역시 BPA와 동 일한 수준의 여성호르몬 유사효과가 있었다 (Eladak et al. 2015). 사람과 설치류의 태아정소를 이용한 ex-vivo 실험인 fetal testis assay에서 BPF는 BPA와 동일한 수준으로 테스 토스테론 (testosterone) 생성을 저하시켰으며, 태아의 남성 생식소 발달을 조절하는 INSL3 발현을 저하시켰다 (Eladak et al. 2015). 쥐를 이용한 동물실험에서 갑상선 호르몬의 변 화도 관측되었다. 일일 500 mg kg-1씩 총 4주간 노출시킨 쥐 에서 갑상선 호르몬 T3의 감소와 T4의 증가가 나타났는데 이와 동시에 정상 대비 간의 무게가 13% 이상 증가해 간독 성 가능성을 보였다 (Higashihara et al. 2007). 생후 11일 미 성숙 암컷 쥐에 BPF를 매일 각각 25, 50, 100, 200 mg kg-1 의 양으로 22일간 노출시킨 결과 농도 의존적으로 자궁 의 무게가 증가하였는데 (Stroheker et al. 2003) 이는 BPF 가 in vivo 조건에서도 에스트로젠과 유사한 효과를 가지고 있음을 의미한다. BPA는 에피클로히드린 (epichlorohydrin) 과 반응하여 에폭시 레진을 구성하는 BADGE (bisphenol A diglycidyl ether)가 된다 (Fig. 1). BADGE는 다시 산과 반응 하여 BADGE.2HCl (2,2-bis[4-(3-chloro-2-hydroxypropoxy) phenyl]propane)이 되는데 BADGE.2HCl은 통조림에서 쉽 게 검출된다 (Hammarling et al. 2000). BPF 역시 BPA와 동 일한 과정을 통해 BFDGE.2HCl로 변환된다. BADGE.2HCl 와 BFDGE.2HCl은 MVLN 세포주에서 BPA처럼 ER 결합력 을 보이지는 않았으나 AR 과발현 CHO-K1 세포주에서 AR 과 높은 친화도를 보이며 결합하였고 AR을 활성화하는 대 신 AR 활성을 억제하였다 (Satoh et al. 2004). 효모를 이용 한 in vitro 실험에서 0.001~1,000 mg L-1 BPF는 농도 의존 적 에스트로겐 활성을 보였으며 이는 BPA 비슷한 수치였다 (Chen et al. 2002). 이외에도 BPF는 활성산소 생성, 세포독 성 및 유전독성을 유발하는 것으로 보고되었다 (Rochester and Bolden 2015; Chen et al. 2016; Maćczak et al. 2017). 결 론적으로 BPF 역시 BPA 만큼 유해한 내분비계 교란물질이 라 할 수 있다 (Table 1).

    BPF는 BPS와 함께 대표적인 페놀류 대체재로써 주로 에 폭시 레진으로 사용되며 특히, 식품포장재와 수도관 및 음 료캔과 통조림의 내부 코팅에 사용된다 (Andra et al. 2015; Rochester and Bolden 2015). 국내에서는 캔 코팅에 BPF 사 용이 미미하지만 BPF가 코팅제로 사용된 주철관을 상수도 관으로 사용하고 있다 (Moon 2014; Office of Water Works 2014). 한국, 중국, 일본, 인도 4개국의 14개 지역의 취수장 용수에서 BPA, BPF, BPS가 검출되었으며, 인도를 제외한 3 개국에서 BPF의 농도가 가장 높았다. 특히, 한강 시료의 경 우 BPA 농도가 평균 144 ng L-1인 반면 BPF는 555 ng L-1 로 BPA보다 4배 높았다. 서울시의 경우 BPF 코팅제를 사용 한 상수관 교체가 추진되었는데 BPF가 검출되지 않은 영산 강, 낙동강과 달리 한강에서 BPF의 수치가 높게 검출되었 다 (Yamazaki et al. 2015). 이로부터 수도권의 시민들이 상수 도관에서 용출된 BPF에 영향을 받을 수 있을 것으로 의심 된다. 현재 전 세계적인 추세로 BPA에 대한 규제가 강화되 고 있지만 이를 대체하고 있는 대체재에 대한 규제는 아직 미흡한 편이다. BPF 역시 여러 유해 영향 가능성이 제기되 고 있으나 구체적인 규제가 이루어지지 않고 있으며, 국제화 학사무국 (ChemSec)에서 제공하는 SIN (Substitute It Now!) 리스트에 법률로 규제가 요구되는 물질로 등재되었다 (Table 2).

    2)비스페놀 S의 유해 영향과 사용 및 현황

    BPS와 핵호르몬수용체인 ER, AR, RXRα, PPARγ에 대한 결합력을 확인한 결과 RXRα에 대한 Kd 값은 5.9로 RXRα 에 대한 RA의 결합력 (pKd 7.0)보다 낮지만 내분비계 교란 가능성이 있다 (Park et al. 2015). 사람의 지방전구세포에서 BPS는 RXR의 전사활성을 변화시킨다 (Boucher et al. 2016). 생쥐의 ERα를 과발현 시킨 쥐뇌하수체 유래 세포주 GH3/ B6/F10 cell에서 BPS는 10-15~10-7 M에서 농도 의존적으로 세포외신호조절키나제 (extracellular signal-regulated kinase; ERK)를 활성화하였다. 이는17β-estradiol이 유발하는 ERK 활성화와 동일한 수준으로 BPS가 estrogen-ER 신호전달을 교란함을 의미한다 (Viñas and Watson 2013). MVLN cell에 서 ER 활성평가에서도 에스트로젠 유사효과가 보고되었다 (Kang et al. 2014). 쥐에 BPS (20, 100, 500 mg kg-1 day-1) 를 3일간 노출시킨 결과 자궁중량이 증가하였고, BPS와 ER 사이의 결합이 확인되었다 (Yamasaki et al. 2004). 제브라 피쉬 배아에 인간이 하루에 노출되는 비스페놀의 1/1000인 0.0068 μM의 BPS를 처리하였을 때 시상하부의 신경 생성 이 180~240% 증가하여 과잉행동장애와 같은 정신질환과 의 연관성이 제기되었다 (Kinch et al. 2015). 제브라피쉬 배 아에서 남성호르몬에 의해 발현이 조절되며 남성호르몬을 여성호르몬으로 전환하는 아로마타제 B (aromatase B) 발현 이 BPS에 의해 증가하여 남성호르몬 수치를 낮추므로 BPS 가 AR의 활성에 영향을 줄 가능성이 제기되었다 (Kinch et al. 2015). 제브라피시에 BPS 0.5, 5, 50 μg L-1를 21일간 노 출시켰을 때 농도에 비례해 배란 난자 수와 수정란의 부화 가 감소하였고, 기형이 나타나 장기적인 BPS 노출이 생식 능력 저하와 발달장애를 초래하는 것으로 확인되었다 (Ji et al. 2013). 돼지 난모세포 (oocyte)를 이용한 ex-vivo 실험에 서 사람이 일반적으로 노출되는 양보다 적은 양의 BPS (3, 30, 300 μM)를 노출시킨 결과, 정상적인 감수분열 방추사 (meiotic spindle) 형성, 난자 내 모계 mRNA, 난구세포의 확 장, ER 및 aromatase 발현이 급격하게 감소하여 난모세포의 성숙을 방해하였다 (Žalmanová et al. 2017). 이러한 결과들 을 종합하면 BPS도 BPA와 다를 바 없는 내분비계 장애물질 이라 할 수 있다 (Table 1). BPS는 현재 BPA의 가장 대표적 인 대체재이며, 다양한 유해 영향 가능성이 보고되었으나 현 재 구체적인 규제는 없고 국제화학사무국 (ChemSec)에서 제 공하는 SIN (Substitute It Now!) list에 법률로 규제가 요구되 는 물질로 등재되어 있으며 (Table 2), 유럽위원회 (EC)에서 고시한 BPA의 신규 규제 내용에서 BPS에 대한 감시가 필 요하다고 보고되었다 (EC 2016).

    BPS는 물성이 BPA와 큰 차이가 없기 때문에 에폭시 레 진, 부식방지제, PCs 플라스틱, 감열지에 사용된다 (Rosenmai et al. 2014; Pivnenko et al. 2015). 기존의 BPA보다 빛과 열 에 강한 장점이 있어 플라스틱 물병, 식품용기 등 투명하고 단단한 플라스틱 소재로 사용되며, 이러한 제품들은 BPAfree 마크가 붙여져 BPA로부터 안전한 제품으로 광고되어 판매되었다 (Kuruto-Niwa et al. 2005; Bilbrey 2015). 2012년 한국, 미국, 일본, 중국 4개 국가의 실내먼지에서 비스페놀류 분석 결과 BPA가 가장 많았고 BPS가 그 다음으로 높았다 (Liao et al. 2012). 한국의 경우 실내먼지 흡입을 통해 노출 되는 전체 비스페놀의 양이 18.6 ng kg-1 body-weight-1 day-1 으로, 미국 12.6, 일본 4.61, 중국 15.8보다 높았다. 특히 BPA 는 생분해성이 높은 반면 BPS는 생분해성이 낮아 환경에 더 오래 잔존한다 (Ike et al. 2006). 복사용지, 인쇄용지, 영수증 등 다양한 종류의 종이에서 여전히 BPA와 BPS가 검출 되 고 있으며, 영수증에 쓰이는 감열지의 경우 특히나 BPA를 대체해 BPS가 활발히 사용되고 있다 (EPA 2012; Rosenmai et al. 2014; Pivnenko et al. 2015). 국내의 경우 2016년 여성 환경연대의 2016년 영수증 비스페놀 검출시험 보고서에 따 르면 국내 대표적인 백화점 3사와 대형마트 3사의 영수증 을 총 23개의 BPS와 BPA 함량 조사한 결과 1개의 백화점 과 1개의 대형마트를 제외하고 각각 BPA나 BPS가 장당 최 소 5.1 g에서 최대 11.3 g 검출되어 비스페놀이 여전히 활발 하게 사용되고 있음을 보여주었다 (KWEN 2016). 비스페놀 을 과자에 섞어 성인 남성 실험참여자들에게 경구 노출시킨 뒤 소변 속 비스페놀 검출시험을 진행한 결과 섭취 5시간 후 비스페놀이 가장 높았고 24시간에 사라졌다 (Liu and Martin 2017). 반면 비스페놀을 포함한 감열지 영수증을 5분간 손으 로 만지면 48시간이 경과할 때가지 소변 속 비스페놀 농도 가 증가하였으며, 실험참여자 절반에서 1주일 후에 소변에서 BPS가 검출되었다 (Liu and Martin 2017). 이는 피부를 통해 흡수된 비스페놀이 체내에 장기간 머물며 인체에 영향을 줄 수 있음을 의미하며, 감열지에 BPS 사용을 제한해야 할 필 요성을 보여주고 있다.

    결 론

    BPA는 투명하고 단단한 플라스틱 소재에서부터 식품용 기, 부식 방지와 보호를 위한 코팅제, 감열지 등 일생생활 속 매우 광범위하게 사용되어 왔으나 내분비계 교란 효과가 보 고되면서 사용이 규제되고 있다. BPA를 대체하기 위해 다 양한 물질들이 사용되고 있으며, 여러 물질이 그 쓰임에 따 라 각기 다르게 사용되고 있다 (Kuruto-Niwa et al. 2005; Amaral 2014; Bilbrey 2015). BPS나 BPF와 같은 BPA 대체 재들은 BPA에 대한 규제와 사람들의 부정적인 인식을 피 하면서도 유사한 물성을 가지고 있어 대체재로 현재도 활 발히 사용되고 있지만 대체재들의 안전성은 충분히 검증되 지 않았다 (Bilbrey 2015; Eladak et al. 2015; Rochester and Bolden 2015). 이를 뒷받침하듯 BPA 대체재들의 내분비계 교란을 포함한 다양한 유해 영향 유발 가능성이 꾸준히 제 기되고 있으며, BPA보다 더 유해할 가능성이 있다 (Ike et al. 2006; Kinch et al. 2015). 이러한 우려에 따라 비스페놀 계 대체물질들은 EU REACH의 규정에 편입되어 규제가 권 고되는 물질로서 SIN list에 등재되었다. 국내의 경우 BPS 와 BPF가 영수증 감열지와 통조림과 수도관 코팅제로 이용 되고 있다. 감열지는 피부를 통해 체내에 침투해 장기간 유 해 영향을 유발할 가능성이 있으며, 상수도관의 코팅제는 수 돗물을 통해 인체에 영향을 미칠 수가 있다. 비스페놀 계열 의 BPA 대체재들의 위해성이 제기되고 있는 만큼 이들 대체 물질의 규제와 함께 신규 대체물질에 대한 발굴이 필요하다. 최근 플라스틱 용기를 만들기 위한 소재로 비스페놀류를 대 체한 페트 (polyethylene terephthalate; PET), 코폴리에스터 (copolyester), 우레탄, 바이오플라스틱 등이 활발하게 사용 되고 있다 (Osimitz et al. 2012). 또한 대체 물질들의 도입에 앞서 그 안전성에 대한 심도 있고 구체적인 평가가 이뤄져 야 할 것이다.

    적 요

    비스페놀 A는 플라스틱과 에폭시 레진에 사용되는 대표 적인 내분비계 교란물질이다. BPA가 함유된 플라스틱은 물 병, 식품용기, CD, DVD, 그리고 건설현장에서 사용되는 건 축자재 등에 사용되고 있으며, BPA가 함유된 에폭시 레진은 상수도관 내의 코팅제, 식품용 캔 그리고 영수증용 감열지 등에 사용되고 있다. BPA의 에스트로젠 유사효과와 다른 유 해 영향이 많이 보고되고 있기 때문에 이미 많은 나라에서 BPA가 규제되고 있으며, BPA의 대체재를 만들기 위해 노력 중에 있다. 비스페놀 S와 비스페놀 F가 BPA의 대체재로 사 용되고 있으며, 최근에 BPS와 BPF가 함유된 제품들이 광범 위하게 소비되고 있다. 하지만, BPA와 비슷한 화학구조 때 문에 이 대체재들 또한 BPA처럼 내분비계의 교란을 일으키 며 이 대체재들의 유해 영향도 이미 많은 연구들을 통해 보 고되고 있는 실정이다. 본 소고에서 비스페놀류의 유해 영향 과 규제 현황을 기술하고자 한다.

    사 사

    본 연구는 2015년도 한국연구재단 사회문제해결을 위한 시민연구사업의 지원을 받아 수행된 연구임 (2015M3C8A 6A06012996).

    Figure

    KJEB-35-581_F1.gif

    Production of polycarbonate and epoxy resin form bisphenol A.

    KJEB-35-581_F2.gif

    Alternatives for bisphenol A.

    Table

    Toxic effect of major bisphenols

    Current state of bisphenols regulation

    Reference

    1. AmaralM.J. (2014) https://noharm-europe.org/sites/default/files/documents-files/3192/ HCWH%20Europe%20report%20-%20Non-Toxic%20 Healthcare.pdf
    2. AndraS.S. CharisiadisP. AroraM. van Vliet-OstaptchoukJ.V. MakrisK.C. (2015) Biomonitoring of human exposures to chlorinated derivatives and structural analogs of bisphenol A. , Environ. Int., Vol.85 ; pp.352-379
    3. AshbyJ. TinwellH. (1998) Uterotrophic activity of bisphenol A in the immature rat. , Environ. Health Perspect., Vol.106 ; pp.719-720
    4. BabaK. OkadaK. KinoshitaT. ImaokaS. (2009) Bisphenol A disrupts notch signaling by inhibiting gamma-secretase activity and causes eye dysplasia of Xenopus laevis. , Toxicol. Sci., Vol.108 ; pp.344-355
    5. BaeS. KimJ.H. LimY.H. ParkH.Y. HongY.C. (2012) Associations of bisphenol A exposure with heart rate variability and blood pressure. , Hypertension, Vol.60 ; pp.786-793
    6. (2016) https://www.gpo.gov/fdsys/pkg/BILLS-114s 3412is/pdf/BILLS-114s3412is.pdf
    7. BilbreyJ. (2015) https://www.scientificamerican.com/article/bpa-free-plastic-containers-may-be-just-as-hazardous/
    8. BoucherJ.G. GagnA(c)R. Rowan-CarrollA. BoudreauA. YaukC.L. AtlasE. (2016) Bisphenol A and bisphenol S induce distinct transcriptional profiles in differentiating human primary preadipocytes. , PLoS One, Vol.11 ; pp.e0163318
    9. BraunJ.M. KalkbrennerA.E. CalafatA.M. YoltonK. YeX. DietrichK.N. LanphearB.P. (2011) Impact of early-life bisphenol A exposure on behavior and executive function in children. , Pediatrics, Vol.128 ; pp.873-882
    10. CabatonN. ChagnonM.C. LhuguenotJ.C. CravediJ.P. ZalkoD. (2006) Disposition and metabolic profiling of bisphenol F in pregnant and nonpregnant rats. , J. Agric. Food Chem., Vol.54 ; pp.10307-10314
    11. CaoX.L. PopovicS. (2015) Bisphenol A and three other bisphenol analogues in canned fish products from the Canadian market 2014. , J. Food Prot., Vol.78 ; pp.1402-1407
    12. http:// sinlist.chemsec.org/search/search?query=bisphenol
    13. ChenD. KannanK. TanH. ZhengZ. FengY.L. WuY. (2016) Bisphenol analogues other than BPA: environmental occurrence, human exposure, and toxicity: a review. , Environ. Sci. Technol., Vol.50 ; pp.5438-5453
    14. ChenM.Y. IkeM. FujitaM. (2002) Acute toxicity, mutagenicity, and estrogenicity of bisphenol-A and other bisphenols. , Environ. Toxicol., Vol.17 ; pp.80-86
    15. ChoiH. KimJ. ImY. LeeS. KimY. (2012) The association between some endocrine disruptors and hypospadias in biological samples. , J. Environ. Sci. Health Part A, Vol.47 ; pp.2173-2179
    16. CNISCNIS (2017) http://www.cnis.gov.cn/wzgg/201703/t20170330_ 22259.shtmlhttp://www.chemsafetypro.com/Topics/ China/GB_T_xxxx_Safety_requirements_for_hazardous_ chemicals_in_consumer_products.html
    17. CobellisL. ColacurciN. TrabuccoE. CarpentieroC. GrumettoL. (2009) Measurement of bisphenol A and bisphenol B levels in human blood sera from healthy and endometriotic women. , Biomed. Chromatogr., Vol.23 ; pp.1186-1190
    18. ConlonR.A. (1995) Retinoic acid and pattern formation in vertebrates. , Trends Genet., Vol.11 ; pp.314-319
    19. D ?(tm)CruzS.C. JubendradassR. JayakanthanM. RaniS.J. MathurP.P. (2012) Bisphenol A impairs insulin signaling and glucose homeostasis and decreases steroidogenesis in rat testis: an in vivo and in silico study. , Food Chem. Toxicol., Vol.50 ; pp.1124-1133
    20. De FloraS. MicaleR.T. La MaestraS. IzzottiA. D’AgostiniF. CamoiranoA. DvoliS.A. TroglioM.G. RizziF. DavalliP. BettuzziS. (2011) Upregulation of clusterin in prostate and DNA damage in spermatozoa from bisphenol A-treated rats and formation of DNA adducts in cultured human prostatic cells. , Toxicol. Sci., Vol.122 ; pp.45-51
    21. (2017) http://eur-lex.europa. eu/legal-content/EN/TXT/PDF/?uri=CELEX:32017L0898
    22. DurandoM. KassL. PivaJ. SonnenscheinC. SotoA.M. LuqueE.H. MuA oz-de-ToroM. (2007) Prenatal bisphenol A exposure induces preneoplastic lesions in the mammary gland in Wistar rats. , Environ. Health Perspect., Vol.115 ; pp.80-86
    23. DurmazE. AşçıA. ErkekoğluP. AkçurinS. GümüşelB.K. BircanI. (2014) Urinary bisphenol A levels in girls with idiopathic central precocious puberty. , J. Clin. Res. Pediatr. Endocrinol., Vol.6 ; pp.16-21
    24. ECEC (2009) https://ec.europa.eu/ health/sites/health/files/endocrine_disruptors/docs/cosmetic_ 1223_2009_regulation_en.pdf
    25. ECEC (2011) a https://publications.europa.eu/en/publication-detail/-/ publication/bb5e6a02-ee6a-4786-a460-7ca13e47faf6/
    26. ECEC (2011) b http://eur-lex.europa.eu/ legal-content/EN/TXT/PDF/?uri=CELEX:32011R0010&
    27. ECEC (2014) http://eur-lex. europa.eu/legal-content/EN/ALL/?uri=CELEX:32014L0081
    28. ECEC (2016) http://eur-lex.europa.eu/legal-content/EN/TXT/?uri=uriserv
    29. ECHAECHA (2017) European Chemicals Agency., https://echa.europa.eu/substances-restricted-under-reach
    30. EladakS GrisinT MoisonD GuerquinMJ N ?(tm)Tumba-BynT Pozzi-GaudinS (2015) A new chapter in the bisphenol A story: bisphenol S and bisphenol F are not safe alternatives to this compound. , Fertil. Steril., Vol.103 ; pp.11-21
    31. El-BeshbishyH.A. AlyH.A. El-ShafeyM. (2013) Lipoic acid mitigates bisphenol A-induced testicular mitochondrial toxicity in rats. , Toxicol. Ind. Health, Vol.29 ; pp.875-887
    32. EPAEPA (2012) Bisphenol A Alternatives In Thermal Paper., https://www.epa.gov/saferchoice/publications-bpa-alternatives-thermal-paper-partnership
    33. EPAEPA (2014) https://www. epa.gov/sites/production/files/2015-01/documents/tsca_ work_plan_chemicals_2014_update-final.pdf
    34. FDAFDA (2012) https://www.gpo.gov/fdsys/pkg/ CFR-2012-title21-vol3/pdf/CFR-2012-title21-vol3.pdf
    35. FDAFDA (2012) https://www.gpo.gov/fdsys/pkg/FR-2012-07-17/ pdf/2012-17366.pdf
    36. GrumettoL. MontesanoD. SecciaS. AlbrizioS. BarbatoF. (2008) Determination of bisphenol A and bisphenol B residues in canned peeled tomatoes by reversed-phase liquid chromatography. , J. Agric. Food Chem., Vol.56 ; pp.10633-10637
    37. HammarlingL. GustavssonH. SevenssonK. OskarssonA. (2000) Migration of bisphenol-A diglycidyl ether (BADGE) and its reaction products in canned foods. , Food Addit. Contam., Vol.17 ; pp.937-943
    38. HarleyK.G. GunierR.B. KogutK. JohnsonC. BradmanA. CalafaA.M. EskenaziB. (2013) Prenatal and early childhood bisphenol A concentrations and behavior in school-aged children. , Environ. Res., Vol.126 ; pp.43-50
    39. HigashiharaN. ShiraishiK. MiyataK. OshimaY. MinobeY. YamasakiK. (2007) Subacute oral toxicity study of bisphenol F based on the draft protocol for the ?oenhanced OECD test guideline no. 407 ??. , Arch. Toxicol., Vol.81 ; pp.825-832
    40. HoS.M. TangW.Y. De FraustoJ.B. PrinsG.S. (2006) Developmental exposure to estradiol and bisphenol A increases susceptibility to prostate carcinogenesis and epigenetically regulates phosphodiesterase type 4 variant 4. , Cancer Res., Vol.66 ; pp.5624-5632
    41. HowdeshellK.L. HotchkissA.K. ThayerK.A. VandenberghJ.G. Vom SaalF.S. (1999) Environmental toxins: exposure to bisphenol A advances puberty. , Nature, Vol.401 ; pp.763-764
    42. IkeM. ChenM. DanzlE. SeE.K. FujitaM. (2006) Biodegradation of a variety of bisphenols under aerobic and anaerobic conditions. , Water Sci. Technol., Vol.53 ; pp.153-159
    43. IkezukiY. TsutsumiO. TakaiY. KameiY. TaketaniY. (2002) Determination of bisphenol A concentrations in human biological fluids reveals significant early prenatal exposure. , Hum. Reprod., Vol.17 ; pp.2839-2841
    44. IshidoM. MasuoY. KunimotoM. OkaS. MoritaM. (2004) Bisphenol A causes hyperactivity in the rat concomitantly with impairment of tyrosine hydroxylase immunoreactivity. , J. Neurosci. Res., Vol.76 ; pp.423-433
    45. JenkinsS. WangJ. EltoumI. DesmondR. LamartiniereC.A. (2011) Chronic oral exposure to bisphenol A results in a nonmonotonic dose response in mammary carcinogenesis and metastasis in MMTV-erbB2 mice. , Environ. Health Perspect., Vol.119 ; pp.1604-1609
    46. JiK. HongS. KhoY. ChoiK. (2013) Effects of bisphenol S exposure on endocrine functions and reproduction of zebrafish. , Environ. Sci. Technol., Vol.47 ; pp.8793-8800
    47. KangJ.S. ChoiJ.S. KimW.K. LeeY.J. ParkJ.W. (2014) Estrogenic potency of bisphenol S, polyethersulfone and their metabolites generated by the rat liver S9 fractions on a MVLN cell using a luciferase reporter gene assay. , Reprod. Biol. Endocrinol., Vol.12 ; pp.102
    48. KEITIKEITI (2014) http://attfile.konetic.or.kr/konetic/ xml/THEMA_INFO/
    49. KinchC.D. IbhazehieboK. JeongJ.H. HabibiH.R. KurraschD.M. (2015) Low-dose exposure to bisphenol A and replacement bisphenol S induces precocious hypothalamic neurogenesis in embryonic zebrafish. , Proc. Natl. Acad. Sci. USA, Vol.112 ; pp.1475-1480
    50. Kuruto-NiwaR. NozawaR. MiyakoshiT. ShiozawaT. TeraoY. (2005) Estrogenic activity of alkylphenols, bisphenol S, and their chlorinated derivatives using a GFP expression system. , Environ. Toxicol. Pharmacol., Vol.19 ; pp.121-130
    51. KWENKWEN (2016) Monitoring hazardous substances in receipts focused on bisphenols., http:// ecofem.or.kr/17445/
    52. LanH.C. WuK.Y. LinI.W. YangZ.J. ChangA.A. HuM.C. (2017) Bisphenol A disrupts steroidogenesis and induces a sex hormone imbalance through c-Jun phosphorylation in Leydig cells. , Chemosphere, Vol.185 ; pp.237-246
    53. (2017) https://www. legifrance.gouv.fr/affichTexte.do?cidTexte=JORFTEXT
    54. LiDK ZhouZ MiaoM HeY WangJ FerberJ HerrintonLJ GaoE (2011) Urine bisphenol-A (BPA) level in relation to semen quality. , Fertil. Steril., Vol.95 ; pp.625-630
    55. LiJ. MaM. WangZ. (2008) A two-hybrid yeast assay to quantify the effects of xenobiotics on retinoid X receptor-mediated gene expression. , Toxicol. Lett., Vol.176 ; pp.198-206
    56. LiN. JiangW. MaM. WangD. WangZ. (2016) Chlorination by-products of bisphenol A enhanced retinoid X receptor disrupting effects. , J. Hazard. Mater., Vol.320 ; pp.289-295
    57. LiY. ZhangW. LiuJ. WangW. LiH. ZhuJ. WengS. XiaoS. WuT. (2014) Prepubertal bisphenol A exposure interferes with ovarian follicle development and its relevant gene expression. , Reprod. Toxicol., Vol.44 ; pp.33-40
    58. LiY.J. SongT.B. CaiY.Y. ZhouJ.S. SongX. ZhaoX. WuX.L. (2009) Bisphenol A exposure induces apoptosis and upregulation of Fas/FasL and caspase-3 expression in the testes of mice. , Toxicol. Sci., Vol.108 ; pp.427-436
    59. LiaoC. LiuF. GuoY. MoonH.B. NakataH. WuQ. KannanK. (2012) Occurrence of eight bisphenol analogues in indoor dust from the united states and several asian countries: implications for human exposure. , Environ. Sci. Technol., Vol.46 ; pp.9138-9145
    60. LiuC. DuanW. LiR. XuS. ZhangL. ChenC. HeM. LuY. WuH. PiH. LuoX. ZhangY. YuZ. LuoX. (2013) Exposure to bisphenol A disrupts meiotic progression during spermatogenesis in adult rats through estrogen-like activity. , Cell Death Dis., Vol.4 ; pp.e676
    61. LiuJ. MartinJ.W. (2017) Prolonged exposure to bisphenol A from single dermal contact events. , Environ. Sci. Technol., Vol.51 ; pp.9940-9949
    62. Ma czakA. CyrklerM. BukowskaB. Micha ,owiczJ. (2017) Bisphenol A, bisphenol S, bisphenol F and bisphenol AF induce different oxidative stress and damage in human red blood cells (in vitro study). , Toxicol. In Vitro, Vol.41 ; pp.143-149
    63. MaffiniM.V. RubinB.S. SonnenscheinC. SotoA.M. (2006) Endocrine disruptors and reproductive health: the case of bisphenol-A. , Mol. Cell. Endocrinol., Vol.254 ; pp.179-186
    64. MallozziM. LeoneC. ManuritaF. BellatiF. CasertaD. (2017) Endocrine disrupting chemicals and endometrial cancer: an overview of recent laboratory evidence and epidemiological studies. , Int. J. Environ. Res. Public Health, Vol.14 ; pp.334
    65. MansurA. IsraelA. CombellesC.M. AdirM. RacowskyC. HauserR. BaccarelliA.A. MachtingerR. (2017) Bisphenol- A exposure and gene expression in human luteinized membrana granulosa cells in vitro. , Hum. Reprod., Vol.32 ; pp.409-417
    66. MEME (2016) http://ncis.nier.go.kr/totinfo/ TotInfoList.jsp
    67. MeekerJ.D. EhrlichS. TothT.L. WrightD.L. CalafatA.M. TrisiniA.T. YeX. HauserR. (2010) Semen quality and sperm DNA damage in relation to urinary bisphenol A among men from an infertility clinic. , Reprod. Toxicol., Vol.30 ; pp.532-539
    68. MFDSMFDS (2010) Regulation on Ingredient Designation of Cosmetics., http://www.lawnb.com/data/focuslawdata/ lawnbfocusb0003168758.pdf
    69. MFDSMFDS (2016) Standards and specifications of utensils, containers and packaging., http://www.law.go.kr/
    70. MHLWMHLW (1959) http://www.mhlw.go.jp/topics/bukyoku/iyaku/kigu/dl/4. pdf
    71. MOHMOH (2011) http://www.moh.gov
    72. Montes-GrajalesD. Olivero-VerbelJ. (2013) Computer-aided identification of novel protein targets of bisphenol A. , Toxicol. Lett., Vol.222 ; pp.312-320
    73. MoonJ.S. (2014) http://www.ionestop.kr/http://no11.nayana.kr/~stop/bbs/board.php?bo_table=B01
    74. MoriyamaK. TagamiT. AkamizuT. UsuiT. SaijoM. KanamotoN. HatayaY. ShimatsuA. KazuyaH. NakaoK. (2002) Thyroid hormone action is disrupted by bisphenol A as an antagonist. , J. Clin. Endocrinol. Metab., Vol.87 ; pp.5185-5190
    75. MTSMTS (2013) http:// www.mts-global.com/en/technical_update/CPIE-018-13. html
    76. NagelS.C. vom SaalF.S. ThayerK.A. DharM.G. BoechlerM. WelshonsW.V. (1997) Relative binding affinity-serum modified access (RBA-SMA) assay predicts the relative in vivo bioactivity of the xenoestrogens bisphenol A and octylphenol. , Environ. Health Perspect., Vol.105 ; pp.70-76
    77. NahW.H. ParkM.J. GyeM.C. (2011) Effects of early prepubertal exposure to bisphenol A on the onset of puberty, ovarian weights, and estrous cycle in female mice. , Clin. Exp. Reprod. Med., Vol.38 ; pp.75-81
    78. Negri-cesiP. (2015) Bisphenol A interaction with brain development and function. , Dose Response, Vol.815590394
    79. NewboldR.R. JeffersonW.N. Padilla-BanksE. (2007) Long-term adverse effects of neonatal exposure to bisphenol A on the murine female reproductive tract. , Reprod. Toxicol., Vol.24 ; pp.253-258
    80. Office of Waterworks Seoul Metropolitan GovermetOffice of Waterworks Seoul Metropolitan Govermet (2014) Approval for new use of water piping materials., http://arisu.seoul.go.kr/c2/sub4_1.jsp?brdType=R&bbIdx=
    81. OsimitzT.G. EldridgeM.L. SloterE. WelshW. AiN. SaylerG.S. MennF. TooleC. (2012) Lack of androgenicity and estrogenicity of the three monomers used in Eastman ?(tm)s TritanTM copolyesters. , Food Chem. Toxicol., Vol.50 ; pp.2196-2205
    82. ParkC.J. KimW. GyeM.C. (2015) Safty of alternatives for endocirne disrupting substances. , Korean J. Environ. Biol., Vol.33 ; pp.361-374
    83. PivnenkoK. PedersenG.A. ErikssonE. AstrupT.F. (2015) Bisphenol A and its structural analogues in household waste paper. , Waste Manag., Vol.44 ; pp.39-47
    84. PosnackN.G. Rafael JaimesH.A. IIISwiftL.M. WengrowskiA.M. SarvazyanN. KayM.W. (2014) Bisphenol A exposure and cardiac electrical conduction in excised rat hearts. , Environ. Health Perspect., Vol.122 ; pp.384-390
    85. QiuL.L. WangX. ZhangX.H. ZhangZ. GuJ. LiuL. WangY. WangX. WangS.L. (2013) Decreased androgen receptor expression may contribute to spermatogenesis failure in rats exposed to low concentration of bisphenol A. , Toxicol. Lett., Vol.219 ; pp.116-124
    86. RichterC.A. TaylorJ.A. RuhlenR.L. WelshonsW.V. vom SaalF.S. (2007) Estradiol and bisphenol A stimulate androgen recptor and estrogen receptor gene expression in fetal mouse prostate mesenchyme cells. , Environ. Health Perspect., Vol.115 ; pp.902-908
    87. RochaB.A. AzevedoL.F. GallimbertiM. CampigliaA.D. BarbosaF. Jr (2015) High levels of bisphenol A and bisphenol S in brazilian thermal paper receipts and estimation of daily exposure. , J. Toxicol. Environ. Health A, Vol.78 ; pp.1181-1188
    88. RochesterJ.R. (2013) Bisphenol A and human health: a review of the literature. , Reprod. Toxicol., Vol.42 ; pp.132-155
    89. RochesterJ.R. BoldenA.L. (2015) Bisphenol S and F: a systematic review and comparison of the hormonal activity of bisphenol A substitutes. , Environ. Health Perspect., Vol.123 ; pp.643-650
    90. RosenmaiAK DybdahlM PedersenM (2014) Are structural analogues to bisphenol A safe alternatives? , Toxicol. Sci., Vol.139 ; pp.35-47
    91. RuanT. LiangD. SongS. SongM. WangH. JiangG. (2015) Evaluation of the in vitro estrogenicity of emerging bisphenol analogs and their respective estrogenic contributions in municipal sewage sludge in China. , Chemosphere, Vol.124 ; pp.150-155
    92. RubinB.S. (2011) Bisphenol A: an endocrine disruptor with widespread exposure and multiple effects. , J. Steroid Biochem. Mol. Biol., Vol.127 ; pp.27-34
    93. SatohK. OhyamaK. AokiN. IidaM. NagaiF. (2004) Study on anti-androgenic effects of bisphenol a diglycidyl ether (BADGE), bisphenol F diglycidyl ether (BFDGE) and their derivatives using cells stably transfected with human androgen receptor, AR-EcoScreen. , Food Chem. Toxicol., Vol.42 ; pp.983-993
    94. StaplesC.A. DomeP.B. KleckaG.M. OblockS.T. HarrisL.R. (1998) A review of the environmental fate, effects, and exposures of bisphenol A. , Chemosphere, Vol.36 ; pp.2149-2173
    95. StrohekerT. ChagnonM.C. PinnertM.F. BergesR. Canivenc-LavierM.C. (2003) Estrogenic effects of food wrap packaging xenoestrogens and flavonoids in female Wistar rats: a comparative study. , Reprod. Toxicol., Vol.17 ; pp.421-432
    96. VandenbergL.N. HauserR. MarcusM. OleaN. WelshonsW.V. (2007) Human exposure to bisphenol A (BPA). , Reprod. Toxicol., Vol.24 ; pp.139-177
    97. ViA asR. WatsonC.S. (2013) Bisphenol S disrupts estradiol-induced nongenomic signaling in a rat pituitary cell line: effects on cell functions. , Environ. Health Perspect., Vol.121 ; pp.352-358
    98. WangD. GaoH. BandyopadhyayA. WuA. YehI.T. ChenY. ZouY. HuangC. WalterC.A. DongQ. SunL.Z. (2014) Pubertal bisphenol A exposure alters murine mammary stem cell function leading to early neoplasia in regenerated glands. , Cancer Prev. Res. (Phila.), Vol.7 ; pp.445-455
    99. WangP. LuoC. LiQ. ChenS. HuY. (2014) Mitochondrion-mediated apoptosis is involved in reproductive damage caused by BPA in male rats. , Environ. Toxicol. Pharmacol., Vol.38 ; pp.1025-1033
    100. WangZ. HuF. SongW. GuoJ. HeW. DingF. (2011) Chronic toxic effect of three estrogens to algae (Scenedesmus obliquus). , International Conference on In Human Health and Biomedical Engineering (HHBE), ; pp.877-880
    101. WetherillY.B. Hess-WilsonJ.K. ComstockC.E. ShahS.A. BuncherC.R. SallansL. LimbachP.A. SchwembergerS. BabcockG.F. KnudsenK.E. (2006) Bisphenol A facilitates bypass of androgen ablation therapy in prostate cancer. , Mol. Cancer Ther., Vol.5 ; pp.3181-3190
    102. XiW. LeeC.K. YeungW.S. GiesyJ.P. WongM.H. ZhangZ. HeckerM. WongC.K. (2011) Effect of perinatal and postnatal bisphenol A exposure to the regulatory circuits at the hypothalamus-pituitary-gonadal axis of CD-1 mice. , Reprod. Toxicol., Vol.31 ; pp.409-417
    103. YamasakiK. NodaS. ImatanakaN. YakabeY. (2004) Comparative study of the uterotrophic potency of 14 chemicals in a uterotrophic assay and their receptor-binding affinity. , Toxicol. Lett., Vol.146 ; pp.111-120
    104. YamazakiE. YamashitaN. TaniyasuS. LamJ. LamP.K. MoonH.B. JeongY.S. KannanP. AchyuthanH. MunuswamyN. KannanK. (2015) Bisphenol A and other bisphenol analogues including BPS and BPF in surface water samples from Japan, China, Korea and India. , Ecotoxicol. Environ. Saf., Vol.122 ; pp.565-572
    105. YangM. RyuJ.H. JeonR. KangD. YooK.Y. (2009) Effects of bisphenol A on breast cancer and its risk factors. , Arch. Toxicol., Vol.83 ; pp.281-285
    106. YoshiharaS.I. MizutareT. MakishimaM. SuzukiN. FujimotoN. IgarashiK. OhtaS. (2004) Potent estrogenic metabolites of bisphenol A and bisphenol B formed by rat liver S9 fraction: their structures and estrogenic potency. , Toxicol. Sci., Vol.78 ; pp.50-59
    107. 1/2almanovA T. Ho kovA K. NevoralJ. AdA mkovA K. KottT. ulcM. KotA-kovA Z. Proke ovA S. JilekF. KrA lA- ?kovA M. PetrJ. (2017) Bisphenol S negatively affects the meotic maturation of pig oocytes. , Sci. Rep., Vol.7 ; pp.485